İdiyopatik Myelofibrozis

İdiyopatik Myelofibrozis Nedir?

İdiyopatik Myelofibrozis (IM) bir milyon kişide yaklaşık iki kişiyi etkileyen nadir bir hastalıktır. Bu hastalık agnojenik miyeloid metaplazi gibi çeşitli adlarla anılmaktadır. Kemik iliğinde tek bir hematopoietik (kan oluşturucu) kök hücrenin DNA’sında akkiz anormal değişiklikle başlayan çeşitli kan hastalıklarından biridir. Anormal hücre üretimi kademeli olarak normal hücre üretiminin yerini alır. Sonuçta kemik iliğinde normal hücrelerden daha fazla anormal hücre vardır. Birçok hastanın kemik iliğinde fibrozis (skar dokusu) vardır. Bu fibrozis hastalığın adının bir bölümünü oluşturur; miyelofibrozis kelimesindeki myelo- ön eki kemik iliği ile ilişkiyi gösterir.

“İdiyopatik” hastalığın nedeninin bilinmediğine işaret eden medikal terimdir.

IM, spesifik tipte kan hücrelerinin vücut tarafından aşırı miktarda üretildiği bir grup hastalığa işaret eden bir dizi miyeloproliferatif bozukluktan biridir. Diğer miyeloproliferatif bozukluklar esansiyel trombositemi ve polisitemia veradır. IM vakalarının yaklaşık %10-15’i ya polisitemia vera ya da esansiyel trombositemi olarak başlar.

IM tanısı genellikle 50 – 80 yaş arasında konur, fakat herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir. Hem erkekleri hem de kadınları etkiler. Miyeloproliferatif bozukluğu olan hastaların çoğunda JAK2
geni mutasyonu vardır. IM tanısı alan hastaların yaklaşık %50’sinde JAK2 gen mutasyonu vardır. Buna karşılık, polisitemia verada birçok hastada mutasyon mevcuttur. IM hastalarının yaklaşık %10’unda MPL gen mutasyonu vardır. JAK2 ve MPL mutasyonlarının hastalık gelişiminde oynadığı rol üzerinde çalışmalar sürdürülmektedir.

IM kırmızı küre, beyaz küre ve platelet üretimini etkiler. Çok az sayıda kırmızı küre ve genellikle çok fazla sayıda beyaz küre ve platelet yapılır. IM’in önemli kalıcı özelliği çok fazla “megakaryosit” üretilmesidir. Megakaryosit kemik iliğinde parçalara ayrılan ve yüzlerce – binlerce platelet üreten dev hücredir. Plateletler kan damarında hasarlanan bölgeye yapışan ve kanamayı durdurmak için hasarlı kan damarını tıkayan pıhtı oluşturan küçük kan hücreleridir (kırmızı kürelerin onda biri boyutunda). Normal olarak, vücutta kullanılan plateletlerin yerine geçecek yeni plateletler yapılır. IM’de, ekstra megakaryositler yapılır, kana çok fazla platelet verilir ve kemik iliğinde “sitokinler” olarak adlandırılan kimyasallar salınır. Sitokinler kemik iliğinde fibröz doku gelişimini stimule eder. Bazı hastalarda megakaryositler öylesine anormal hale gelir ki platelet üretimi azalır.

Tanı

Rutin tıbbi muayene sırasında dalak büyümesi ve anormal kan sayımı saptandığında IM tanısı akla gelebilir. IM tanısı alan hastalarda kan hücresi sayımında farklılıklar vardır. IM tanısını ortaya koyan kan testi (tam kan sayımı veya CBC) sonuçları şunlardır

• Kırmızı küre sayısında normal değerlerin altında düşüş (“anemi”)
• Beyaz küre sayısında normal değerlerin üstünde artış
• Platelet sayısında normal değerlerin üstünde artış (hastaların yaklaşık üçte birinde)
• Platelet sayısında normal değerlerin hafif – orta derecede altında düşüş (hastaların yaklaşık üçte birinde)
• Kanda anormal şekilli kırmızı küreler ve immatür kırmızı küreler ve beyaz küreler (kan hücrelerinin mikroskobik incelemesinde görülür).

Hastanın kan hücresi sayımı hastalık seyri sırasında değişiklik gösterebilir. Bazen hastaların bazı kan sayımlarında çok küçük değişiklikler vardır. Örneğin hastanın beyaz küre veya platelet sayısında artış olmayabilir. Diğer hastalarda daha sık rastlanan normalin üstünde beyaz küre ve platelet sayısı bulgusunun aksine bu hücrelerin sayısı normalin altında olabilir.

Kan testleri kan hücresi sayımının yanı sıra aşağıdakileri de gösterebilir
• Dev plateletler, anormal platelet oluşumu ve dolaşımda cüce megakaryositler
• Ürik asit, laktik dehidrogenaz (LDH), alkalin fosfataz ve bilirubin serum seviyelerinde artış
• Albumin, total kolesterol ve yüksek-densiteli lipoprotein (HDL) serum seviyelerinde düşüş.

Diagnostik tetkiki tamamlamak için kan testlerini kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi takip eder. Kemik iliği aspirasyonu ve kemik iliği biyopsisi kemik iliğindeki hücreleri inceleyen testlerdir. Bu testler genellikle bir arada yapılır. Kemik iliği hücrelerinin normal olup olmadığını, hangi anormalliğin mevcut olduğunu saptamak için bu hücreler mikroskop altında incelenir.

Bu testler ayaktan hasta polikliniği işlemi olarak gerçekleştirilebilir. İşlemde lokal anestezi kullanılır. Kemik iliği aspiratı ve biyopsisini elde etmek için kalça kemiği içine yerleştirilen özel bir iğne kullanılır. IM hastasının kemik iliği biyopsisi bir miktar veya çok miktarda fibrozis gösterir.

Lösemi ve lenfoma gibi diğer çeşitli kan hastalıkları da zaman zaman kemik iliği fibrozisine neden olur. Bununla birlikte, IM’yi diğer kemik iliği fibrozisi nedenlerinden ayırmak için kan ve kemik iliği laboratuar bulguları kullanılır.

Kan veya kemik iliği örneği “karyotip” olarak adlandırılan testte de kullanılabilir. Karyotipte hücre örneğinin boyutunu, şeklini ve kromozom sayısını incelemek için mikroskop kullanılır. Karyotip sonuçları belirli tedavi kararlarının oluşturulmasında yararlı olabilir.

Kan hücrelerinde JAK2 mutasyon analizi tanı koymaya yardımcı olabilir, fakat hastaların yaklaşık %50’sinde mutasyon bulunmaz.

Semptomları ve Komplikasyonları

IM hastalarının yaklaşık %25’inde tanı sırasında hiçbir semptom yoktur. Hastalarda bulunabilen semptomlar şunlardır:

• Halsizlik, yorgunluk, nefes darlığı, kilo kaybı, gece terlemeleri ve açıklanamayan morarma
• Hemen hemen tüm hastalarda bulunan ve sol üst abdomende dolgunluk veya çekilme hissine neden olan dalak büyümesi
• Hastaların üçte ikisinde saptanabilen karaciğer büyümesi
• Şiddetli sol üst omuz ağrısı (dalaktan yansıyan ağrıyı gösterir, bazen dalağın bir bölümünde kan akımının bozulmasından kaynaklanır)
• Özellikle alt ekstremitelerde kemik ağrısı; bu semptom nadirdir.

IM aşağıdaki gelişmelerle birlikte komplike hale gelebilir:

• Kemik iliği dışında vücudun herhangi bir dokusunda oluşan fibrohematopoietik tümörler (gelişmekte olan kan hücrelerini içeren kitleler). Tedavi edilmeyen tümörler vücut bölümlerine baskı yaparak semptomlara neden olabilirler.
• Dalaktan aşırı kan akımı veya karaciğerde kan akımını bloke eden fibrozis nedeniyle portal vendeki (karaciğere kan taşıyan ana kan damarı) basınç arttığında ortaya çıkan portal hipertansiyon.
• Genişleyen ve mide veya özofagus içine rüptüre olabilen ve kanamaya neden olan venlerden oluşan özofageal ve gastrik varisler. Büyüyen dalaktan karaciğer içine aşırı kan akımı varislere neden olur. Karaciğer artan bu kan akımını absorbe edemez. Aşırı kanın bir bölümü venler aracılığıyla mide ve özofagusa yönlendirilir ve venlerin genişlemesine neden olur.

IM hastalarının yaklaşık %10’unda akut miyelojenöz lösemi (AML) gelişme riski vardır. Anormal kromozom değişikliklerinin varlığı IM hastalarında AML gelişimi riskini artırır.

Hastalığın Tedavisi Nasıldır?

IM tedavisinde semptomların hafifletilmesi ve komplikasyon riskinin azaltılması hedeflenir.

Semptomsuz hastalar genellikle tedavi edilmezler. Semptomsuz hastaların çok büyük bölümü tedaviye ihtiyaç duymadan yıllarca stabil kalırlar.

Tedavi gerektiren hastalarda kan transfüzyonu, demir ve folat replasmanı ve ilaç tedavisi, tedavinin önemli parçalarını oluşturmaktadır. Bazı hastalarda tedavi dalak veya fibrohematopoietik tümörlerin küçültülmesine yönelik radyasyon tedavisi veya dalağın çıkarılmasına yönelik cerrahiyi (splenektomi) içerebilir.

Bugün için IM’de tam iyileşme sağlayan bir ilaç tedavisi yoktur. Bununla birlikte, allojenik kök hücre transplantasyonu az sayıda genç hastada tedavi edici olabilir.

IM semptomlarına yönelik spesifik tedaviler şunlardır:

 – İlaç tedavisi
Hidroksiurea yaygın olarak kullanılan bir kemoterapötik ajandır. Hidroksiureanın etkileri şunlardır:

• Çok yüksek platelet sayısını azaltmak
• Büyüyen dalağın boyutunu ve bununla ilişkili semptomları azaltmak
• Gece terlemeleri veya kilo kaybını azaltmak veya ortadan kaldırmak
• Hemoglobin seviyesini düzeltmek
• Zaman zaman kemik iliği fibrozisi derecesini azaltmak.

İnterferon alfa vücutta enfeksiyon ve tümörlere karşı savaşmak için yapılan maddenin sentetik versiyonudur. Bu ilaç IM tedavisinde dalak büyümesi, kemik ağrısı ve yüksek platelet sayısı için kullanılmıştır.

Androjenler erkeklik hormonlarının sentetik versiyonu (analogları) olan ilaçlardır. Bu ajanlar kırmızı küre üretimini artırabilir ve şiddetli anemi semptomlarını azaltmak için kullanılırlar.

Oksimetolon ve danazol androjenlere örnektir. Androjen tedavisi yaklaşık olarak üç hastanın birinde anemi ve düşük platelet sayısında iyileşme sağlamıştır. Androjenlerin karaciğer üzerindeki toksik etkileri nedeniyle bu ilaçlarla tedavi sırasında karaciğer fonksiyonlarını izlemek için kan testleri ve ultrason görüntülemesi yapılır. Androjenler kadınlarda yüzde kıllanmaya veya diğer maskülinize etkilere neden olabilir.

Son zamanlarda yapılan çalışmalarda bildirildiği gibi rekombinant eritropoietin az sayıda hastanın tedavisinde başarıyla kullanılmıştır. Bununla birlikte, IM ile ilişkili aneminin tedavisinde başarılı olmamıştır.

Prednizon gibi glukokortikoidler belirgin anemisi olan hastalarda yararlı olabilirler. Glukokortikoidler birçok durumun tedavisinde kullanılan steroid bileşenleridir. Prednizon tedavisiyle yaklaşık üç hastanın birinde anemide iyileşme sağlanmıştır.

Bisfosfonatlar–örneğin, zoledronik asit –kemik ağrısını dindirebilir ve kan sayımını iyileştirebilir.

Anagrelid çok yüksek olan platelet sayısını tedavi etmek için kullanılan ilaçtır. Splenektomi sonrasında artan platetet sayısını düşürmek için kullanılabilir.

 – Radyasyon tedavisi

Radyasyon az sayıda hastada dalak büyümesi, kemik ağrısı ve kemik iliği dışındaki tümörlerin tedavisinde yararlı olabilir.

 – Splenektomi

Eğer dalak çok büyükse ve çok düşük platelet sayısı, şiddetli anemi veya portal hipertansiyona neden oluyorsa cerrahiyle çıkarılabilir. Splenektomi kararı faydaların risklerle karşılaştırılmasına dayanmaktadır. Cerrahiye alınan IM hastaları kanama komplikasyonları açısından cerrahi öncesinde değerlendirilmeli ve cerrahi sonrasında takip edilmelidirler.

 – Kök hücre transplantasyonu

Kan hücreleri ve immün hücreleri yeniden oluşturmak amacıyla yapılan allojenik kök hücre transplantasyonu bazı durumlarda IM hastaları için kabul edilen tedavidir. Donörün kök hücreleri yüksek doz kemoterapi ve/veya radyasyon tedavisi sonrasında hastanın kanına transfüze edilir. Donör genellikle hastayla “eşleşen” kızkardeş veya erkek kardeştir. Eğer kız veya erkek kardeş donör olamıyorsa hastayla eşleşen kök hücrelerine sahip akraba olmayan kişi kullanılabilir. Transplante edilen kök hücreler hastanın kanından kemik iliğine gider. Yeni hücreler gelişir ve kırmızı küreler, beyaz küreler (immün hücreler dahil) ve plateletleri oluşturur.

IM hastalarında fibrozis yaygınsa kök hücre transplantasyonu zor olabilir. Ancak, iyi eşleşmiş bir donör mevcutsa allojenik kök hücre transplantasyonu normal kemik iliği fonksiyonunu yeniden oluşturma potansiyeline sahiptir ve hastalığı iyileştirebilir. Bu işlem başka tedavi seçeneği olmayan ve genellikle 55 yaş altında olanlar gibi belirli hastalarda uygulanır.

Allojenik kök hücre transplantasyonu şiddetli, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden problemlere neden olabilir:

• İşlem öncesi verilen yüksek doz kemoterapi ve radyasyonun toksisite riski yüksektir.
• Bağışlanan kök hücreler bazen “graft-versus-host hastalığı (GVHD)” olarak adlandırılan reaksiyon içinde sağlıklı dokulara saldırır ve karaciğer, bağırsaklar, deri ve diğer organlarda olası fatal hasara neden olurlar.

Bugün için rapor edilen çalışmaların ve çalışmaya katılan hastaların sayısı kök hücre transplantasyonunun IM tedavisinde oynadığı role dair kesin bir yargıya ulaşmak için çok azdır. Riskleri azaltmak ve hastaların yaş limitlerini artırmak için modifiye kök hücre transplantasyonunun güvenlik ve etkinliğini araştıran çalışmalar (klinik çalışmalar) yapılmaktadır (bakınız, İdiyopatik Miyelofibrozis Araştırma Çalışmaları ve Klinik Çalışmalar).

 – İdiyopatik Miyelofibrozis Prognozu

Hastaların yaklaşık %20’si IM tanısı konduktan 10 yıl sonra halen tedavi edilmektedirler. Daha önce belirtildiği gibi semptomsuz hastaların çok büyük bölümü tedaviye gerek duymadan yıllarca stabil kalmaktadırlar. IM tanısından sonra ortalama sürvi zamanı yaklaşık 5 yıldır. Daha iyi sonuca işaret eden prognoz faktörleri anormal kromozom değişikliklerinin olmaması, hemoglobin seviyesinin 10 g/dL’nin üstünde olması ve hasta yaşının genç olmasıdır.